阻断“异种吞噬”，在动物体内长出人类器官迈出关键一步
发布时间：
2026-06-12
器官短缺是全球移植医学面临的长期难题。患者在接受同种异体或异种器官移植后，往往需要终身服用免疫抑制剂，生活质量与长期预后受限。早在十余年前，科学家就提出“种间囊胚互补”（IBC）技术：将一个物种的多能干细胞注入另一物种的囊胚，让供体细胞在宿主体内发育成功能性器官。理论上，这可以在猪等大动物体内培育出人类器官，但现实中，异种细胞嵌合效率极低，长期被视为“不可逾越的屏障”。
近期，斯坦福大学医学院中内启光教授团队在《Cell》发表突破性研究，首次揭示这一障碍的核心机制——“异种吞噬”（Xenophagocytosis），并提出可操作的阻断策略，为在动物体内高效生成人类器官提供了新路径。研究团队发现，在小鼠与大鼠的种间嵌合胚胎中，供体细胞数量在发育第9至11天急剧下降。进一步追踪显示，最早出现的固有免疫细胞——原始巨噬细胞，会选择性识别并吞噬活的异种细胞，而非同种细胞。这种清除机制被命名为“异种吞噬”。
从分子层面看，异种细胞表面磷脂酰丝氨酸水平显著升高，这是一种被巨噬细胞受体Axl识别的“吃我”信号；而保护细胞不被吞噬的“别吃我”信号CD47在异种细胞中表达不足，导致信号失衡。针对这一机制，团队提出并验证了三种独立策略：宿主端干预：清除小鼠胚胎中的巨噬细胞或敲除Axl受体；供体端干预：在人类或多能干细胞中过表达“别吃我”信号CD47；供体端干预：过表达调控磷脂酰丝氨酸分布的ATP11C翻转酶，降低“吃我”信号暴露。
实验表明，任一策略均可显著阻断异种吞噬，大幅提升大鼠细胞在小鼠胚胎中的嵌合率，并实现更高效的大鼠胰腺重建。更重要的是，在人类细胞—小鼠胚胎模型中，清除宿主巨噬细胞同样增强了人类供体细胞的嵌合能力。
这项研究不仅解释了为何此前异种嵌合难以成功，更提供了可直接操作的解决方案。结合团队此前提出的“器官生态位”概念——即在宿主中为空缺器官预留发育空间——阻断异种吞噬有望让“在猪体内培育人类器官”从理论走向现实。未来，这类器官若能成功生成，将从根本上解决免疫排斥问题，让器官移植不再依赖捐献，也不再需要终身服药。业内专家认为，该研究找到了保护异种细胞不被早期免疫系统清除的钥匙，这为再生医学打开了一扇新的大门。
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