《自然》研究揭示适度低温延长寿命的分子机制

发布时间：

2026-11-06

适度低温可延长多种物种的寿命，这一现象自一个多世纪前被观察记录以来，其分子机制一直不明确。近日，德国科隆大学David Vilchez与Christian Frezza团队在《自然》（Nature）发表研究，报道了一条由代谢物介导的多组织信号通路，将低温与寿命延长和蛋白质稳态维持联系起来。

肌肉组织是低温信号的产生源头

研究以秀丽隐杆线虫为模型：成年后从标准培养温度20℃转移至适度低温15℃，寿命显著延长。代谢组学分析显示，低温诱导包括二氢生物蝶呤（BH2）在内的45种代谢物水平升高。其中，低温特异性上调了肌肉中生物蝶呤合成酶CAT-4（人类同源基因为GCH1）的表达，使BH2合成增加。BH2是活性辅因子四氢生物蝶呤（BH4）的可转运储存形式。

BH2随后经由ENT转运蛋白被远端组织（神经元、肠道、生殖系）摄取，并在其中由DHFR-1酶经补救途径转化为BH4；BH4作为苯丙氨酸羟化酶PAH-1的辅因子促进酪氨酸合成。组织特异性实验表明：仅敲低肌肉中的CAT-4即可缩短低温诱导的寿命延长，而肌肉特异性过表达CAT-4不仅使线虫在15℃下寿命延长，在20℃和25℃下同样有效，且这一作用不依赖于已知的冷感知通道TRPA-1——论文将此概括为肌肉产生“细胞非自主性”长寿信号。

低温通路抑制病理性蛋白聚集

该通路还与蛋白质稳态相关。肌肉CAT-4过表达可减少神经元中亨廷顿病模型polyQ67蛋白的聚集及相应的行为学缺陷，并抑制肠道蛋白IFB-2随龄聚集及随之发生的细菌入侵。

在人类细胞实验中（非人体试验）：37℃培养的HEK293细胞补充10微摩尔BH2，可降低亨廷顿病相关polyQ74蛋白以及ALS相关突变体TDP-43(A382T)、FUS(P525L)的SDS抗性聚集；在携带FUS(P525L)突变的iPS分化运动神经元中，BH2与酪氨酸补充均减少了细胞凋亡及坏死性凋亡标志物磷酸化。补充酪氨酸在20℃下也能延长线虫寿命；论文讨论指出，当氧化应激等因素阻碍BH2向BH4转化时，酪氨酸仍能保留保护作用，可能是该通路的替代干预位点。

作者在讨论中明确指出转化层面的限制：哺乳动物体内BH4还参与一氧化氮合酶功能，BH2/BH4比例失衡可能与血管内皮功能紊乱相关；细胞实验未直接检验体内NOS解偶联等效应。此外，代谢组学共鉴定出45种低温诱导代谢物，BH2通路可能只是更大代谢信号网络的组成部分。上述结果目前均来自线虫与细胞模型，论文提出的目标是寻找不改变体温即可复现低温健康效应的干预策略。

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