Nature Medicine综述：AI人工智能重构药物研发范式
发布时间：
2025-04-25
在人类与疾病的漫长博弈中，药物研发始终是决定胜负的核心战场。面对平均26亿美元投入、15年周期与不足10%成功率的残酷现实，全球科学家正将目光投向人工智能（AI）。这项颠覆性技术已悄然推动药物开发进入“算法驱动”的新纪元。2025年，《自然》系列期刊最新研究揭示：以ChatGPT、Sora等大模型为代表的生成式AI，正在重塑从靶点发现到临床试验的全产业链条，让“AI制药”从概念加速迈向临床实践。
AI驱动药物核心环节的智能革命
靶点识别：突破传统局限，挖掘数据价值。传统的小分子靶点识别方法耗时、劳动密集且失败率高。人工智能通过分析复杂生物网络中的大型数据集实现突破，构建多组学数据网络识别疾病相关分子模式和因果关系。自然语言处理技术提高靶点识别灵敏度，图深度学习技术解决数据整合与模型可解释性难题，知识图谱与生物医学大语言模型结合挖掘基因和疾病通路关系。虽然真实世界数据存在非结构化、缺乏标准化等问题，但仍可用于训练有效模型，未来数据挖掘与专家知识结合将进一步提高靶点发现成功率。
虚拟筛选：加速先导化合物识别。虚拟筛选对识别潜在先导化合物至关重要。化合物库快速扩张推动配体对接人工智能技术发展，相关模型可预测配体空间变换，但存在构象不合理、难以超越基于物理方法等问题。靶点结构缺失时，基于序列的预测方法难以捕捉三维相互作用复杂性。基于表型的虚拟筛选适用于靶点不明疾病，但模型泛化困难。目前，开发通用模型、运用主动学习等技术，以及结合量子力学、分子动力学模拟等，成为提高虚拟筛选效率的重要方向。
从头设计：开启自动化创新模式。从头药物设计借助人工智能实现自动创建新化学结构。深度学习驱动的分子生成组件采用化学语言或基于图的模型，化学语言模型存在语法错误等问题，基于图的模型在分子生成合理性和有效性上有待改进。引入评分函数和约束条件，可引导模型生成符合要求的分子，如 PocketFlow 模型以蛋白质口袋为条件生成有效活性化合物。
ADMET 预测：保障药物疗效与安全。ADMET 对确定药物疗效和安全性至关重要。人工智能利用预定义特征和深度学习预测 ADMET 特性，多种神经网络架构发挥重要作用。但该领域面临标记数据稀缺、模型可解释性差等挑战，无监督和自监督学习、多模态模型和注意力机制等技术的应用，为解决问题提供了思路。
合成规划与自动合成：突破药物合成瓶颈。化学合成是小分子药物发现的瓶颈，人工智能助力减轻化学家负担。计算机辅助合成规划从基于规则发展到应用深度学习模型，新模型增强了可解释性。自动合成与设计等技术结合形成 DMTA 循环，加速药物发现，但仍面临减少固体形成、预测溶解度等技术挑战。
临床试验和真实世界应用：优化药物研发全流程。在临床试验和真实世界应用中，人工智能表现出色。它辅助生物标志物发现，通过数字病理学框架等提高诊断准确性；优化药效学性质预测，支持个性化治疗；推动药物再利用，加速发现现有药物新治疗特性；还能提高临床试验效率、预测结果，通过分析多源数据优化试验设计和患者招募。尽管面临数据质量、模型可解释性等问题，但人工智能将持续为药物发现带来突破 。
技术与挑战：人机共生，书写医药新史诗
在药物开发领域，人工智能虽已展现出巨大潜力，但目前尚未有其开发的药物进入 III 期临床试验，这暴露出该技术应用过程中存在的诸多挑战。首先，数据层面问题突出，高质量训练数据匮乏，受成本、隐私法规和数据共享限制，尤其在罕见病或新型靶点研究上更为明显，且现有数据存在信息缺失、错误和偏倚等问题。药物设计中，平衡多重目标困难，化学空间关注过度而忽视成药性等关键因素，缺乏标准化评估流程也影响模型评估。分子表示方面，传统方法存在局限性，合成可行性评估不精确。此外，“不可成药” 靶点、算法适配性及计算资源不足、人才短缺和投资风险等问题，都制约着人工智能在药物开发中的应用。
展望未来，人工智能驱动的药物开发需从多维度发力。数据策略上，增强数据共享、建立标准，开发 “稀疏” 算法及多模态预训练模型，整合多源数据挖掘药物再利用机会；技术融合上，构建多模态融合方法，发挥大数据与 GPU 计算优势，利用新兴组学模型推进药物开发；算法优化上，将物理定律融入现有算法，减少数据依赖，提升准确性和泛化能力。同时，利用人工智能确保法规合规，开发可解释模型以建立各方信任，加速药物开发进程。长远来看，人工智能在医学建模和模拟领域将发挥变革性作用，从临床试验设计、个性化医疗决策到医学教育等方面，全方位推动医疗健康领域的发展 。
从试错时代到计算纪元，AI不仅重构着药物研发的效率标尺，更重塑着人类对抗疾病的战略思维。在这场没有终点的科技长征中，每一次算法的迭代都在为生命续写新的可能。当首个完全由AI设计的药物走向药房柜台时，那将不仅是技术的胜利，更是人类智慧的又一次璀璨绽放。
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